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综述:肝硬化相关免疫功能障碍

2019-09-21来源:中国公益报道网
综述:肝硬化相关免疫功能障碍

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肝硬化是一种终末期器官疾病,由于肝硬化患者的巨噬细胞病原体识别和吞噬能力、以及循环单核细胞的抗原呈递能力均受损,导致肝硬化的特征性表现之一,便是系统性免疫功能障碍。

每年,全球有120万人死于肝硬化,近35%的肝硬化患者会发生各种来源的感染。其中,与稳定期肝病患者相比,失代偿期肝硬化患者具有更高的感染风险。比如,在住院患者中,60%的肝硬化合并食管静脉曲张及其破裂出血者会发生感染。反过来,感染的存在也会增加静脉曲张出血的风险。血清白细胞介素-6(IL-6)和脂多糖结合蛋白(LBP)水平高,且肠道屏障的完整性及功能受损的患者,其患静脉曲张出血的风险也较高。

此外,此前的一些前瞻性研究发现,细菌感染可作为早期再出血(入院后一周内发生再出血)的预测因子,其中,与未感染者相比,细菌感染者的出血发生率高达5倍,4周死亡率也更高。Goulis等人的一项前瞻性研究显示,细菌感染是肝硬化患者胃肠道出血失控的独立危险因素。总之,发生感染是肝硬化患者发病及死亡最重要的前兆,是肝硬化患者主要的死亡原因(占比达50%)。

据报道,肝硬化也与各种类型的免疫功能紊乱有关,这些免疫功能紊乱的症状即被称为肝硬化相关性免疫功能障碍综合征(CAIDS)。

一、免疫功能障碍与T细胞反应

McGovern等人研究了60例肝硬化患者,其中27例患者患有非病毒性肝病,其余33例患者被诊断为慢性乙型肝炎或丙型肝炎。结果显示,多数患者T细胞计数偏低,每μl全血CD4⁺ T细胞平均计数为492个。低CD4⁺ T细胞计数会表现为脾肿大。

另一团队研究了酒精性肝硬化患者的T细胞功能。普通疫苗和环境抗原(如破伤风毒素、念珠菌抗原)的皮内试验显示,与健康对照相比,酒精性肝硬化患者的T细胞增殖反应降低。此外,接受乙型肝炎疫苗接种的8名患者中有5名未出现血清转换。

因此,除了T细胞数值异常之外,严重肝病患者体内的T细胞功能似乎也受到了损伤。

值得注意的是,在失代偿期肝硬化和慢加急性肝衰竭的患者体内检测到,表达MER受体酪氨酸激酶(MERTK)的单核细胞和巨噬细胞数量增加,这类免疫细胞会抑制人体对病原体的先天性免疫反应,其数量与晚期肝病和肠道损伤相关。

二、免疫功能障碍与肠道损伤

据报道,肝硬化患者免疫功能低下的原因涉及以下两个方面:(1)巨噬细胞本可通过Fcγ受体途径消除抗体包裹细菌,而肝硬化患者体内已失去这一途径;(2)人白细胞抗原DR在循环单核细胞上的表达下调,从而导致抗原呈递能力下降。

此外,研究表明,酒精性肝硬化患者中性粒细胞的杀菌(金黄色葡萄球菌或大肠杆菌)能力也已退化。由于存在门静脉高压,此类型的免疫功能障碍最终会导致肠道细菌的肠外扩散。

实际上,肠道细菌的移位以及肝清除(如清除脂多糖或内毒素)能力的下降——通过激活Toll样受体(TLR)途径——会促进全身炎症反应和大量细胞因子的产生。其反过来又会增加活性氧自由基(ROS)的分泌,从而进一步损伤肠壁,形成恶性循环。全身性炎症反应还会进一步加重慢性门脉高压下的内脏血管舒张,继而使肠道持续受损。

有趣的是,动物模型研究表明,为肝硬化大鼠注射胰岛素样生长因子1(IGF-1),可有效降低肿瘤坏死因子α(TNF-α)的表达,并缓解门静脉压力、细菌移位和内毒素血症。

三、免疫功能障碍与肝纤维化

在肝脏内,细菌移位和肠道炎症是纤维化发生途径(即TLR2途径)的两个主要启动因子。TLR2与革兰阳性细菌产生的肽聚糖相互作用,从而调节肿瘤坏死因子受体-I(TNFR-I)的数量以及肠上皮细胞TNFR-I所介导的信号传导。一项研究显示,TNFR-I在肠上皮细胞上的表达促使“漏肠”(leaky gut)恶化,并诱导细菌移位以及肝纤维化。

此外,Seki团队证明,肠道细菌移位以及持久激活的TLR4通路可介导肝纤维化。

四、免疫功能障碍与全身性炎症反应

细菌抗原和细胞损伤后表达的内源性因子——如病原体相关分子模式(PAMP)和损伤相关分子模式(DAMP),均可引发全身性炎症反应。PAMP或DAMP与先天性免疫系统间——通过特异性受体——相互作用,促使炎症介质的释放全身。

此外,如上所述,有利于细菌随血流移位的“漏肠”,以及肝抗菌能力受损,可诱导TLR途径的活化,从而进一步使全身性炎症反应恶化。

近期对肝硬化和自发性细菌性腹膜炎(SBP)患者的研究表明,与单一抗生素治疗相比,静脉注射白蛋白+抗生素联合治疗可降低患者肾功能不全、肾衰竭、及死亡的风险。

综述:肝硬化相关免疫功能障碍

文献索引:

Benjamin Wilde, Antonios Katsounas. Immune Dysfunction and Albumin-Related Immunity in Liver Cirrhosis [J]. Mediators of Inflammation. Feb 25, 2019. doi: 10.1155/2019/7537649.

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